Z listu św. Cypriana z Kartaginy dowiadujemy się, że Korneliusz został namiestnikiem Chrystusa nie dzięki własnej inicjatywie, ale został wybrany głosem ludu rzymskiego ze względu na swoją pokorę, łagodność i roztropność. Cyprian pisze, że Korneliusz przeszedł wszystkie stopnie w hierarchii kościelnej, zanim został wybrany biskupem rzymskim. Z tego wynika, że w Kościele rzymskim był już od dłuższego czasu. Po męczeńskiej śmierci św. Fabiana (+250), poniesionej w czasie prześladowania, jakie rozpętał cesarz Decjusz, Stolica Rzymska była przez dłuższy czas nieobsadzona.
Gdy prześladowania ustały, wybór większości padł na Korneliusza, a nie – jak się spodziewał Nowacjan – na niego. Mniejszość gminy ogłosiła w tym czasie Papieżem Nowacjana. Nowacjan, by zyskać dla siebie zwolenników, zaczął rozsyłać do biskupów listy i swoich wysłańców. Nawet Cyprian nie był pewien, kto jest właściwie biskupem rzymskim. Wysłał swoich delegatów, by na miejscu zorientowali się w sytuacji. Kiedy przekonał się, że prawowitym biskupem rzymskim jest Korneliusz, udzielił mu całkowicie swojego wsparcia. Skłonił także biskupów Afryki, by go uznali. Nowacjanowi natomiast udało się pozyskać dla siebie biskupa Antiochii.
Korzystając z chwilowego pokoju, jaki nastał dla Kościoła po śmierci Decjusza (+251), Papież Korneliusz zwołał do Rzymu synod, na którym Nowacjan został potępiony i wyłączony ze wspólnoty Kościoła. Aktualne wówczas stało się pytanie, co należy uczynić z tymi, którzy za prześladowania Decjusza ze strachu wyparli się wiary, a teraz chcieli do niej powrócić (z łac. lapsi). Rygoryści byli za tym, by ich do Kościoła ponownie nie przyjmować; jednak dzięki Papieżowi uchwalono, że ich powrót do Kościoła – po spełnieniu określonych warunków – będzie możliwy.
Korneliusz rządził Kościołem w latach 251-253. Po raz pierwszy w historii Kościoła wymienił w swoich pismach wszystkie stopnie duchowieństwa rzymskiego. Kościół w Rzymie liczył za jego panowania 46 kapłanów, 7 diakonów, 7 subdiakonów, 42 akolitów, 52 egzorcystów, a także kilkunastu lektorów i ostiariuszy. Cała gmina chrześcijańska w Rzymie liczyła wówczas, jak się przypuszcza, ok. 10 tysięcy wiernych.
Po krótkotrwałym pokoju w Rzymie wybuchła epidemia (252). Dla przebłagania bóstw urządzano publiczne procesje i modły, składano ofiary. Chrześcijanie nie mogli w nich uczestniczyć. Rozjuszony tłum rzucał się na domy modlitwy chrześcijan i burzył je. Atakowano chrześcijan i zabijano ich, uważając, że to oni są sprawcami zarazy, bo swoim kultem wywołali gniew bogów. W takiej właśnie sytuacji w 253 r. poniósł śmierć męczeńską Korneliusz.
