Skończył studia w Moskwie i Paryżu. Wstąpił do seminarium duchownego i w 1855 r. otrzymał święcenia kapłańskie w Petersburgu. Został ojcem duchownym w tamtejszym seminarium. Uważnie przyglądał się sytuacji w Rosji i losom Polaków, zwłaszcza opuszczonych dzieci i starców. Bolał nad zamknięciem nowicjatów zakonnych, co było jedną z form carskich represji wobec Kościoła katolickiego.
W 1857 r. założył Zgromadzenie Sióstr Franciszkanek Rodziny Maryi, któremu zlecił opiekę nad dziećmi oraz ludźmi chorymi i starszymi. Jednym z zadań zgromadzenia było organizowanie szkół dla wiejskich dzieci.
W 1862 r. Papież bł. Pius IX mianował Zygmunta Szczęsnego arcybiskupem metropolitą warszawskim. Piastując ten urząd, Zygmunt przyczynił się do wyraźnego odrodzenia duchowego dawnej stolicy Polski. Zreformował seminarium i Akademię Duchowną w Warszawie, założył schronisko dla biednych dzieci i upowszechnił nabożeństwo majowe ku czci Najświętszej Maryi Panny. W 1864 r., po niespełna półtorarocznej posłudze arcybiskupiej, został przez władze carskie skazany na wygnanie w głąb Rosji za to, że w marcu 1863 r. napisał list do cara Aleksandra II w obronie Kościoła i Narodu. Również na wygnaniu, w Jarosławiu nad Wołgą, dawał przykład głębokiej wiary. Po 20 latach zwolniono go, jednakże otrzymał zakaz powrotu na teren swojej archidiecezji. Zamieszkał w Dźwiniaczce (wówczas województwo tarnopolskie, obecnie Ukraina), gdzie mimo podeszłego wieku i wyczerpania wygnaniem podjął pracę wśród ludzi.
Zmarł w pałacu arcybiskupim w Krakowie 17 września 1895 r. Jego pogrzeb na Wawelu stał się okazją do manifestacji patriotycznych.
