W 1583 roku, gdy miał 27 lat, przyjął święcenia kapłańskie. Pierwsze lata kapłaństwa spędził na posłudze duszpasterskiej w Barbastro, Urgel i Tremp oraz na pracy w administracji kościelnej. W 1592 r. towarzyszył kardynałowi Markowi Colonnie w podróży do Rzymu.
Do Hiszpanii już nigdy nie powrócił. Związał się wkrótce z bractwem młodych kapłanów, którzy za cel swojej pracy apostolskiej uznali nauczanie religii wśród ludu i dzieci. Józef spostrzegł jednak, że praca prowadzona tylko dorywczo i okazyjnie, uzależniona od dobrej woli jednostek oraz ich wolnego czasu, dawała niewiele. Dlatego postanowił sam prowadzić katechizację w zakresie mniejszym, ale zorganizowanym i stałym. W 1597 r. otworzył pierwszą prywatną bezpłatną szkołę w Europie. Założył ją na Zatybrzu, w najuboższej dzielnicy Rzymu. Dziełu swojemu dał nazwę „Szkół Pobożnych”. Zamierzał osiągnąć cel podwójny: przez bezpłatną naukę pociągnąć do siebie młodzież najuboższą, a więc i najbardziej zaniedbaną; nauczanie zaś tak przepoić nauką i życiem chrześcijańskim, by młodzież, wychodząca z jego szkół, była wierząca. Zdarzało się, że dzieci trzeba było najpierw nakarmić chlebem, a nieraz dać im dach nad głową. Do tak rozległej akcji Józef potrzebował ludzi dobrej woli, wspomagających go bezpośrednią współpracą. Powstało więc nowe zgromadzenie zakonne pod nazwą „Zgromadzenie Pawłowe dla Ubogich Matki Bożej od Szkół Pobożnych” (popularnie zwane pijarami). Swoją rodzinę zakonną nazwał „Pawłową” ku czci Papieża Pawła V, któremu oddał pod opiekę swoje dzieło. Był to rok 1617. Jeszcze za życia założyciela pijarzy otworzyli dom i szkołę w Ołomuńcu, w Czechach (1631) i w Warszawie (1642).
Józef Kalasanty zmarł w wieku 92 lat w dniu 25 sierpnia 1648 r. Pozostawił po sobie ok. 5000 listów, będących bogatym źródłem wiedzy o nim samym i o jego dziele. Jego relikwie znajdują się w kościele św. Pantaleona w Rzymie.
W 1748 roku Papież Benedykt XIV wyniósł Sługę Bożego do chwały błogosławionych, a Papież Klemens XIII w 1767 roku wpisał go uroczyście do katalogu świętych. W 1948 roku, w 300-lecie śmierci św. Józefa Kalasancjusza, Papież Pius XII ogłosił go patronem wszystkich katolickich szkół podstawowych.
Józef Kalasancjusz w swojej szkole wychowawczej kładł wielki nacisk na sakrament pokuty. Wiedział dobrze, jak wielkie kryją się w nim wartości. Sakrament ten bowiem zmusza człowieka do zastanowienia się nad sobą, do żałowania swoich win i do poprawy życia.
Pod żadnym pretekstem nie pozwalał też przyjmować jakichkolwiek wynagrodzeń. Szkoły pijarów były bezpłatne. Opłacano jedynie w miarę możliwości konwikt. Istota systemu nauczania i wychowania pijarskiego zawierała się w haśle, jakie założyciel zostawił swoim duchowym synom: Pobożność i nauka.
Pijarzy zainicjowali w naszej Ojczyźnie kult Serca Pana Jezusa. Założyli bractwo Najświętszego Serca Pana Jezusa, zatwierdzone przez Papieża Klemensa XI w 1705 r.
