W tym okresie nastało groźne niebezpieczeństwo dla Kościoła: herezja Ariusza, który utrzymywał, że Jezus Chrystus nie był Synem Bożym z natury, ale tylko
z przybrania, z adopcji. Za herezją opowiedziało się niestety wielu biskupów i sami cesarze, którzy popierali błędną naukę z wszystkich sił. Doszło do tego, jak pisze św. Hieronim, że w pewnym czasie zdawało się, że cały Kościół stał się ariański.
Za wyborem Melecjusza na biskupa głosowali także arianie, gdyż początkowo nie był on zdecydowany, gdzie jest prawda. W 360 r. został powołany na stolicę metropolitalną w Antiochii (Syria). Cesarz Konstancjusz II, sprzyjający arianom, chętnie zatwierdził ten wybór. Kiedy jednak patriarcha spostrzegł, że arianie są w błędzie, zaczął stanowczo występować przeciwko herezji. To wzbudziło wśród heretyków tak wielkie wzburzenie, że wymusili na cesarzu depozycję Melecjusza i jego wygnanie. Przebywający wówczas w Antiochii ariański biskup
z Cagliari (Sardynia), Lucyferiusz, wyświęcił na biskupa Antiochii Paulina. Kiedy Melecjusz wrócił na swoją stolicę po śmierci ariańskiego cesarza, Konstancjusza II (+ 361), zastał miasto podzielone na dwa obozy – liczniejszy ariański i mniejszościowy, wierny Soborowi Nicejskiemu I (325), który potępił arianizm.
Biskup Paulin umiał tak zręcznie maskować swoje błędy,
że zdołał przekonać nawet św. Atanazego, patriarchę Aleksandrii, i Papieża Liberiusza I, że Melecjusz głosi błędną naukę. Co więcej, zdołał nakłonić cesarza Walensa, by ten skazał Melecjusza jako heretyka na wygnanie.
Tak więc do cierpień fizycznych dołączyły się o wiele boleśniejsze dla Melecjusza cierpienia moralne: został wyłączony ze społeczności kościelnej i napiętnowany
jako odstępca od prawowitej wiary.
Na szczęście sprawa się wyjaśniła. Za Melecjuszem opowiedział się św. Bazyli i wielu innych. Gdy na tron wstąpił cesarz Gracjan, odwołał z wygnania bohaterskiego biskupa (378), który w triumfie wrócił na swoją stolicę.
W 379 r. Melecjusz przygotował przeciwko arianom wyznanie wiary, które zatwierdził synod, zwołany przez niego w tym czasie. W 381 r. dzięki energicznym zabiegom patriarchy został zwołany do Konstantynopola sobór powszechny (381), na którym zaszczytne przewodniczenie powierzono właśnie Melecjuszowi i zatwierdzono uchwały synodu antiocheńskiego.
