Jego pontyfikat przypadał w okresie od 13 marca 483 r. do 1 marca 492 r.
Sytuacja Papieża była bardzo skomplikowana i trudna. Włochy opanował wódz Gotów, Odoaker. Jeszcze większe przykrości spotkały Papieża ze strony Kościoła wschodniego. Wybuchła tam bowiem herezja monofizytów. Patriarcha Konstantynopola, Akacjusz, wypracował formułę, która jednak nie zadowoliła ani monofizytów, ani katolików. Papież musiał potępić Akacjusza.
Poparł go za to cesarz Zenon. Rozzuchwalony patriarcha Konstantynopola, mając poparcie władcy, zerwał z Papieżem i nakazał wykreślić jego imię z Mszy Świętej. Tak powstała schizma akacjańska, pierwsze oderwanie się Kościoła wschodniego od zachodniego, trwające przez ponad 30 lat, aż do czasów cesarza Justyna I (517-527), który ponownie nawiązał stosunki ze Stolicą Apostolską (519). Po rychłej śmierci Akacjusza (489) Papież polecił biskupom i kapłanom Kościoła wschodniego wykreślić ze Mszy Świętej wspomnienie Akacjusza.
Dotkliwy cios spotkał także Kościół w Afryce Północnej, na terenach dzisiejszego Maroka, Algierii i Tunisu, które zajęli wtedy ariańscy Wandalowie. Ich król, Huneryk, pod groźbą śmierci nakazał wszystkim katolikom przyjąć ponownie chrzest z rąk ariańskich kapłanów. Wielu załamało się i uległo, przechodząc w ten sposób automatycznie na arianizm. Feliks polecił udzielać im rozgrzeszenia dopiero w niebezpieczeństwie śmierci.
Po 9 latach trudnej posługi pasterskiej Feliks III zmarł 1 marca 492 roku. Pochowano go w bazylice św. Pawła za Murami w grobowcu rodzinnym.
