Jan urodził się w 1348 r. w Pomuku (późniejsza nazwa Nepomuk) koło czeskiej Pragi. Pierwsza pewna i ścisła wiadomość o jego życiu pochodzi z roku 1370. W roku 1380 został wyświęcony na kapłana i otrzymał probostwo przy kościele św. Galla (Gawła) w Pradze. Równocześnie pełnił obowiązki notariusza przy arcybiskupie Janie Jenzensteinie.
Podczas trwającego sporu między Wacławem IV Luksemburczykiem a arcybiskupem Pragi Jan, będąc mediatorem, został uwięziony przez porywczego króla (razem z dwoma prałatami) 20 marca 1393 r. i poddany torturom. Według relacji brał w nich udział sam król. Potem na pół żywego Jana zrzucono w nocy z mostu Karola IV do rzeki Wełtawy, która przepływa przez Pragę. Według „Kroniki” Tomasza Ebendorfera z Haselbach z 1450 r. Jan zginął, ponieważ odmówił ujawnienia tajemnicy spowiedzi małżonki królewskiej – królowej Zofii. Uważany jest za pierwszego męczennika tajemnicy spowiedzi.
Dnia 19 marca 1729 roku Papież Benedykt XII ogłosił go formalnie świętym. Jest patronem zakonu jezuitów, Pragi, spowiedników, szczerej spowiedzi, dobrej sławy i tonących oraz orędownikiem podczas powodzi. Jest także patronem mostów. Śladami niegdyś bardzo żywego kultu św. Jana Nepomucena są liczne figury stawiane zazwyczaj na rozstajach dróg i w okolicy przepraw rzecznych. Wiele takich figur można spotkać w całej Polsce. Jest także popularnym patronem kościołów i parafii.
W ikonografii święty przedstawiany jest w stroju kapłańskim, w sutannie, rokiecie, birecie. W ręku palma męczeńska.
