Miał zamożnych i religijnych rodziców, których jednak wcześnie stracił (w wieku 20 lat). Po ich śmierci, kierując się wskazaniem Ewangelii, sprzedał ojcowiznę, a pieniądze rozdał ubogim. Młodszą siostrę oddał pod opiekę szlachetnym paniom, zabezpieczając jej byt materialny. Sam zaś udał się na pustynię w pobliżu rodzinnego miasta. Tam oddał się pracy fizycznej, modlitwie i uczynkom pokutnym.
Podjął życie pełne umartwienia i milczenia. Nagła zmiana trybu życia kosztowała go wiele wyrzeczeń, a nawet trudu. Jego żywot, spisany przez św. Atanazego, głosi, że Antoni musiał znosić wiele jawnych ataków ze strony szatana, który go nękał, jawiąc mu się w różnych postaciach. Doznawał wtedy umacniających go wizji nadprzyrodzonych.
Początkowo Antoni mieszkał w grocie. Około 275 r. przeniósł się na Pustynię Libijską. Dziesięć lat później osiadł w ruinach opuszczonej fortecy Pispir na prawym brzegu Nilu. Miał dar widzenia rzeczy przyszłych. Słynął ze świętości i z mądrości.
W 311 r. Antoni gościł w Aleksandrii, wspierając duchowo prześladowanych przez cesarza Maksymiana chrześcijan. Spotkał się wówczas ze św. Aleksandrem, biskupem tego miasta i męczennikiem. Następnie ok. 312 roku udał się do Tebaidy, gdzie w grocie w okolicy Celzum, w górach odległych ok. 30 km od Nilu, spędził ostatnie lata życia. Stąd właśnie wybrał się do Teb, gdzie odwiedził św. Pawła Pustelnika.
W latach 334-335 ponownie udał się do Aleksandrii. W roku 318 wystąpił tam bowiem z błędną nauką kapłan Ariusz.
Antoni udał się do Aleksandrii, gdzie biskupem był wówczas św. Atanazy. Po rozmowach z nim stał się żarliwym obrońcą czystości wiary wśród swoich uczniów.
Cieszył się wielkim poważaniem. Korespondował m.in. z cesarzem Konstantynem Wielkim i jego synami. Zachowane listy Antoniego do mnichów zawierają głównie nauki moralne – szczególny nacisk kładzie w nich na poszukiwanie indywidualnej drogi do doskonałości, wsparte lekturą Pisma św.
Według podania św. Antoni zmarł 17 stycznia 356 roku w wieku 105 lat. Życie św. Antoniego było przykładem dla wielu nie tylko w Egipcie, ale i w innych stronach chrześcijańskiego świata.
